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Ergebnisse
Botulinumtoxin: Angst und angstbedingte Nebenwirkungen.
Patienten, denen BoNT verabreicht wurde, hatten im Vergleich zu den Kontrollgruppen eine signifikant geringere Inzidenz von Angstzuständen und angstbedingten AE-Berichten. Es wurde nicht nur bei der kosmetischen Anwendung in Gesichtsmuskeln beobachtet (mit Odds Ratios (ROR) 0,79, 95 % Konfidenzintervall (KI) [0,67, 0,93]), sondern auch bei anderen Indikationen und Injektionsstellen, einschließlich: Migräne – Gesicht und Kopfmuskeln (0,76 [0,64, 0,91]), Krämpfe und Spastik – obere und untere Gliedmaßen, ausgenommen Gesichtsmuskeln (0,68 [0,48, 0,98]), Torticollis und Nackenschmerzen – Nackenmuskeln (0,28 [0,17, 0,47]), Dort gab es keine Berichte über Angstzustände oder verwandte UE in der BoNT-Subkohorte Sialorrhoe – Ohrspeicheldrüse und Submandibulardrüse. Der reduzierte ROR-Wert abgeleitet von 0/105 bis 7/433 wurde auf 95 %-KI-Niveau als signifikant bewertet, nachdem die Haldane-Anscombe-Korrektur angewendet wurde (0,27 [0,020; 4,83]).
Bei der Kohorte mit neurologischen Erkrankungen und Erkrankungen der Harnblase wurde fast keine Abnahme der Angst und der damit verbundenen UE-Berichte beobachtet, wenn BoNT in den Detrusormuskel injiziert wurde, aber der reduzierte ROR-Wert erreichte keine statistische Signifikanz (0,99 [0,57; 1,74]) und Hyperhidrose – Axilla und die Palmenkohorte folgten einem ähnlichen Trend (0,85 [0,51, 1,42]) RORs für die Kohorte Blepharospasmus – Augenlidmuskeln zeigten ein erhöhtes potenzielles Risiko, jedoch nicht statistisch signifikant (3,74 [0,22; 64,25]).


Diskussion
In dieser Umfrage der FAERS-Datenbank haben wir festgestellt, dass die Behandlung mit BoNT eine schützende Wirkung gegen auftretende Angststörungen oder -symptome hat. Dieser Effekt war signifikant für die Indikationen/Injektionsstellen, kosmetische Anwendung/Gesichtsmuskulatur, Migräne/Gesichts- und Kopfmuskulatur, Krämpfe und Spastik/obere und untere Gliedmaßen, Torticollis und Nackenschmerzen/Nackenmuskulatur und Sialorrhö/Ohrspeicheldrüse und Unterkieferdrüse. Es gab keine Wirkung bei Hyperhidrose/neurologischen Achsel- und Handflächen- und Blasenerkrankungen/Detrusormuskel. Da es in der Kontrollgruppe keine Berichte gab, fanden wir eine zahlenmäßig erhöhte Inzidenz von Angstzuständen nach BoNT-Injektion in der Indikation Blepharospasmus/Augenlidmuskeln. Obwohl etwas weniger ausgeprägt und konsistent, stimmen diese Ergebnisse weitgehend mit denen einer analogen Studie über Depressionen (ROR im Bereich von 0,13 bis 0,60) überein, was das Potenzial von BoNT-Injektionen bei der Behandlung psychischer Störungen unterstützt.
Die Bewertung von BoNT als Therapeutikum für Depressionen und andere psychische Störungen, die mit einem Übermaß an negativen Emotionen verbunden sind, wurde durch die Hypothese des Gesichts-Feedbacks motiviert. Allerdings ist der kumulierte Nachweis der Wirksamkeit von BoNT bei solchen Indikationen per se kein Beweis für die Richtigkeit dieser Begründung. Unsere vorherige Studie, die eine antidepressive Wirkung von BoNT über ein breites Spektrum von Indikationen und Injektionsstellen zeigte, eröffnete ein breites Spektrum möglicher Erklärungen für diese Wirkung. Einige dieser Erklärungen sind mit der Hypothese des Gesichtsfeedbacks kompatibel, während andere sie in Frage stellen. Wir haben diese Möglichkeiten ausführlich in dem entsprechenden Papier diskutiert. Sie können grundsätzlich auch unsere Erkenntnisse zur Angst anwenden. Im Folgenden werden wir sie in diesem Zusammenhang kurz diskutieren.
Was die Modulation des Gesichts-Feedbacks als Wirkungsmechanismus hinter den beobachteten Wirkungen auf Angst betrifft, kann dies die Ergebnisse für die kosmetische Verwendung und Migräne erklären. Die Corrugator-Muskeln, die die Schlüsseleffektoren im Gesichtsausdruck aller Emotionen mit negativer Valenz darstellen, sind der Hauptort der BoNT-Injektionen in der kosmetischen Indikation und werden auch im Migräne-Injektionsschema angegriffen. Das Hochziehen der Augenbrauen gehört zum Ausdruck von Angst und wird vom Frontalismuskel bewerkstelligt, der ebenfalls vom Migräneschema erfasst ist und häufig auch aus kosmetischen Gründen injiziert wird. Daher kann die Unterbrechung des entsprechenden propriozeptiven Feedbacks das verringerte Auftreten von Angst erklären. Auch beim Blepharospasmus passt die zahlenmäßig höhere Inzidenz von Angstzuständen nach BoNT-Behandlung in ein ähnliches Konzept. Das Hauptziel bei dieser Indikation ist der Musculus orbicularis oculi, der am Ausdruck von Glück (Duchenne-Lächeln) beteiligt ist und die Lidspalte verengt. Seine Entspannung erweitert die Augen und kann eine negative Veränderung des emotionalen Ausdrucks und Erlebens bewirken, was wiederum Angstzustände fördern kann. Bemerkenswert ist, dass wir in unserer vorherigen Studie mit einer sich überschneidenden Population und einem identischen analytischen Ansatz eine starke antidepressive Wirkung von BoNT in der Indikation Blepharospasmus beobachtet haben. Daher können BoNT-Injektionen um die Augen eine unterschiedliche Wirkung auf verschiedene psychiatrische Symptome haben. In der vorliegenden Studie ist es jedoch nicht möglich, eine scharfe Unterscheidung zwischen Glabella- und Orbitalinjektionen und ihren möglicherweise gegensätzlichen emotionalen Wirkungen zu treffen, da erstere manchmal in die Behandlung von Blepharospasmus einbezogen wird und letztere möglicherweise in die kosmetische Behandlung injiziert wird von Krähenfüßen.
Die nachhallende Wechselbeziehung zwischen Muskelaktivität und Emotionen wirkt über das Gesicht hinaus. Ein erhöhter Muskeltonus in verschiedenen Körperregionen ist ein häufiges Phänomen bei Angststörungen und kann sowohl Ursache als auch Wirkung von Angstzuständen sein. Bei der Behandlung von Angststörungen wird die progressive Muskelentspannung (PMR) verwendet, um durch Anspannung und anschließende Entspannung der Skelettmuskulatur eine mentale Entspannung herbeizuführen. Propriozeptive Afferenzen der hypertonen Muskulatur können für die hohe Prävalenz komorbider Angststörungen oder -symptome bei Patienten mit Dystonie oder Spastik verantwortlich sein. Dementsprechend kann die angstlösende Wirkung von BoNT-Injektionen bei Krämpfen und Spastik/obere und untere Gliedmaßen sowie Torticollis und Nackenschmerzen/Nackenmuskulatur durch die Unterbrechung dieser Afferenzen erklärt werden.
Das Body-Feedback-Konzept kann auf vegetative Feedback-Mechanismen erweitert werden: Hyperhidrose ist stark mit Angst assoziiert, und es ist denkbar, dass vermehrtes Schwitzen nicht nur eine vegetative Manifestation von Angst ist, sondern auch einen angstverstärkenden Feedback-Effekt haben kann. Die Behandlung mit Botulinumtoxin wurde erfolgreich zur Behandlung von Angststörungen im Zusammenhang mit Hyperhidrose eingesetzt. Allerdings konnten wir in unseren Analysen keinen signifikanten Effekt feststellen. Blasenhyperaktivität ist auch ein vegetatives Korrelat von Angstzuständen, aber wir fanden auch keinen Zusammenhang zwischen der BoNT-Behandlung für diese Indikation und einem verringerten Auftreten von Angstzuständen. Was die Speichelproduktion betrifft, ist Xerostomie eher mit Angst als mit Sialorrhoe verbunden. Wir fanden jedoch eine Assoziation der BoNT-Behandlung von Sialorrhoe mit der Abwesenheit von Angstzuständen. Zusammenfassend unterstützen diese Befunde keine Rolle von interozeptiven/vegetativen Feedback-Mechanismen bei der beobachteten Anti-Angst-Wirkung von BoNT.
Es ist möglich, aber unwahrscheinlich, dass direkte pharmakologische Wirkungen von BoNT im ZNS seine psychotrope Wirkung erklären können. BoNT kann einem gezielten, transneuronalen Transport in das ZNS unterliegen, wo es theoretisch Strukturen erreichen kann, die an der Regulation von Emotionen beteiligt sind. Theoretisch kann BoNT auch das ZNS erreichen und seine angstlösende Wirkung über eine systemische Verteilung erzielen. Die Menge an zirkulierendem BoNT kann jedoch sehr gering sein, und die angstlösende Wirkung zeigt keine Dosisabhängigkeit bei den untersuchten Indikationen mit großen vs. kleinen Muskeln/Muskelgruppen. Wahrscheinlicher ist, dass die periphere Wirkung von BoNT eine Kette von neurochemischen und neuroplastischen Veränderungen auslösen kann, die sich zu entfernten Stellen innerhalb des ZNS ausbreiten können. Solche neuronale Reorganisation wurde bei Patienten beobachtet, die wegen Dystonie und Spastik behandelt wurden. Es kann auch die anxiolytischen Wirkungen von BoNT erklären, das an verschiedenen Injektionsstellen bei Ratten oder Mäusen angewendet wird.
In den untersuchten Indikationen kann BoNT eine höhere Wirksamkeit und bessere Verträglichkeit aufweisen als die Behandlungsoptionen, die als Vergleichspräparate herangezogen wurden. Leider enthält die FAERS-Datenbank keine Wirksamkeitsdaten. Da einige dieser Erkrankungen chronisch und belastend sind, können sie zu sekundären, reaktiven psychiatrischen Komorbiditäten führen, einschließlich Angststörungen und verwandten Symptomen. Je mehr also eine Behandlung den primären Zustand, für den sie verabreicht wird, verbessert, desto mehr kann sie auch vor den Folgen dieses Zustands schützen. Daher kann eine unterschiedliche Entlastung von der Krankheitslast zwischen der BoNT- und der Kontrollgruppe zu einer Überschätzung einer möglichen spezifischen Anti-Angst-Wirkung von BoNT führen. Dies kann die Linderung von Schmerzen umfassen, die ein Symptom für einige der untersuchten Indikationen sind, insbesondere Migräne. Die überlegene Wirksamkeit und Verträglichkeit ist jedoch auch keine einheitliche Erklärung für unsere Ergebnisse, da BoNT in der Indikation Blepharospasmus, in der es die effektivste Behandlung darstellt, keine protektive Wirkung von BoNT gegen Angst, sondern eher eine anxiogene Tendenz aufweist60. Dies gilt auch für die anderen Indikationen, bei denen BoNT keine protektive Wirkung gegen Angst zeigte.
Eine neuronale Struktur, die Wirkungen von BoNT auf emotionales Erleben und Angst vermitteln kann, ist die Amygdala. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Injektionen von BoNT ins Gesicht seine Aktivität als Reaktion auf emotionale Reize verändern können.
Es gibt einige allgemeine Einschränkungen dieser Studie. Die FAERS/AERS-Berichterstattung ist freiwillig und oft unvollständig. Somit stellen die untersuchten Datensätze nur einen Bruchteil der tatsächlichen Fälle dar und die Häufigkeiten repräsentieren keine Bevölkerungsinzidenzen. Darüber hinaus können rechtliche und wissenschaftliche Variablen sowie Nachrichtenwert die Berichterstattung an FAERS/AERS beeinflussen. Um diese Einschränkungen zu beheben und die Signifikanz des Unterschieds zwischen den Subkohorten zu bewerten, verwendeten wir eine Disproportionalitätsanalyse mit Angabe von Odds Ratios und 95 % KI. Andere zu berücksichtigende Einschränkungen umfassen gelegentlich fehlende demografische Variablen, Behandlungsdosen und -dauer und umfassende Krankenakten sowie mit dem Vergleichspräparat verbundene Verzerrungen (unterschiedliche Wirksamkeit, unentdeckte Unterschiede zwischen Patienten, die mit der interessierenden Substanz und dem Vergleichspräparat behandelt wurden). Darüber hinaus können nicht gemeldete Lebensereignisse und -situationen einen unwägbaren Einfluss auf das Auftreten von Angst haben. Wir schlossen alle Berichte mit komorbiden Angststörungen oder anxiolytischen Medikamenten (sowohl zugelassener als auch Off-Label-Use) aus; beide können jedoch zu niedrig angegeben werden, was sich auf die Ergebnisse auswirken kann. Der Ausschluss dieser Berichte kann zu einer Unterschätzung der Wirksamkeit von BoNT gegen Angstzustände führen, da wir nur präventive Wirkungen auf Angstzustände erfassen. Therapeutische Wirkungen auf vorherrschende Angst können ausgeprägter sein, sind aber unserem analytischen Ansatz nicht zugänglich. Über alle Indikationen hinweg gibt es Unterschiede in der Begleitmedikation zwischen der BoNT- und der Referenzgruppe, die verwirrende Effekte haben können.
Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass BoNT, das für verschiedene Indikationen und Injektionsstellen verabreicht wird, eine schützende Wirkung gegen Angst vor Vorfällen haben kann. Die Anti-Angst-Wirkung stellt einen Vorteil gegenüber den alternativen Behandlungsmöglichkeiten dar, da Angststörungen und damit verbundene Symptome eine häufige Komorbidität in den jeweiligen Indikationen sind. Obwohl mit mehreren Einschränkungen behaftet, sind unsere Ergebnisse ermutigend, das anxiolytische Potenzial von BoNT in RCTs mit Patienten mit Angststörungen zu verfolgen. Obwohl es wirksame pharmakologische und psychotherapeutische Behandlungen für diese Störungen gibt, besteht Bedarf an weiteren therapeutischen Optionen, und BoNT könnte eine davon sein